Pharmax Фармация Фармацевтический сайт
Правила ЧаВо Пользователи

 
Международный символ Фармации

Здравствуйте, гость [ Вход | Регистрация ]

Добавить запись Редактировать запись
> Наноразмерные формы лекарственных соединений
Настройки V
Sergo
post 29.12.2011, 15:35



Сообщений: 36
Регистрация: 17.1.2010
Пол: Мужской  (offline)
Из: РФ





В обзоре рассмотрены основные направления современных исследований в области на-норазмерных средств направленного транспорта лекарственных веществ (ЛВ). Проана­лизированы направления исследований и полученные результаты по изучению фармако­логических свойств наноразмерных форм ЛВ, в том числе наносфер, липосом, дендримеров, фуллеренов, нанокапсул и ЛВ в нанокристаллической форме. Показана перспек­тивность исследований в области поиска новых форм ЛВ с использованием достижений нанобиотехнологии с целью снижения побочных эффектов и улучшения их биодоступ­ности.

Ключевые слова: лекарственное вещество, наноразмерные формы, направленный транспорт лекарств.

Одним из подходов в поиске новых способов фармако­терапии может быть использование наноразмерных кол­лоидных носителей лекарственных препаратов. Исполь­зование коллоидных систем доставки способствует по­вышению эффективности их действия за счет оптимизации биораспределения и токсикодинамики ле­карственных веществ. Возможность доставлять молекулу лекарственного препарата с помощью некой частицы непосредственно к биомишени, преодолевая ги-стогематические барьеры (ГГБ), крайне привлекательна и все больше продвигается от чистой идеи к практиче­ским разработкам.

Имеются информационные данные, что коллоидные системы, представляющие собой объекты размером от нескольких единиц до тысяч нанометров, обладают свой­ством доставлять содержащиеся в них (связанных с ними) лекарственные вещества (ЛВ) к определенным биомишеням.

Анализ литературных данных позволил обосно­вать основные требования к системам направленного транспорта:

- надежность и использование доступного сырья;

- способность сохранять активность при транспорте в кровеносном русле в течение заданного и контролируе­мого времени;

- высокая избирательность взаимодействия с целевыми биомишенями;

- необходимое количество доставляемого ЛВ и высокая его эффективность в точке действия;

- максимальное воздействие на заданное количество клеток-мишеней;

- возможность контроля как интенсивности, так и вре­мени воздействия ЛВ;

- универсальность по химическим классам ЛВ и по це­левым мишеням.

Этот список требований является неполным, и вряд ли строго выполняется хотя бы для одной из существующих систем. Однако даже частичное выполнение перечислен­ных требований по отношению к некоторой системе де­лает ее значительно более эффективной по сравнению с веществом без носителя.

Также следует отметить, что эффективность создавае­мых на основе наноразмерных носителей лекарственных препаратов будет строго индивидуальна и зависит от структуры ЛВ, химической природы наноносителя и т.д. Для создания наноформы конкретного ЛВ необходим строго индивидуальный подход, и в ряде случаев его реа­лизация может не принести ожидаемого результата. Ак­тивность ферментативных систем может меняться под воздействием наноразмерных частиц, что будет оказывать влияние на дозировку наноразмерных форм ЛВ. В частности установлено, что фуллерен С60 компле­ментарен активному центру протеазы ВИЧ и удержива­ется в нем с помощью ван-дер-ваальсовых связей, инактивируя фермент.

Изменение биодоступности ЛВ, связанного с наноно-сителем, адресная доставка действующего вещества не­посредственно к органу мишени также будет приводить к изменению количества лекарства, необходимого для до­стижения заданного биоотклика, а также снижению воз­можных побочных эффектов.

Наночастицы

Представление о том, что нанотехнология поможет сделать лечение многих заболеваний более направлен­ным и целевым, соответствует интересам практической фармакологии. Действительно, можно изменить распре­деление лекарств в организме таким образом, чтобы они достигали только места своего действия. Эта задача мо­жет быть решена в случае применения нано структурных носителей, называемых также наночастицами (наносистемами) для адресной доставки лекарств, создаваемых с учетом биохимических особенностей организма. Поско­льку уникальная особенность наночастиц состоит в их крайне развитой (по сравнению с традиционными мате­риалами) поверхности, наносистемы для доставки ле­карств позволяют преодолеть низкую растворимость и не­удовлетворительные абсорбционные свойства (всасывае­мость) новейших поколений лекарств. При этом сами наночастицы используются не только для лечения тех или иных патологий, но и для диагностики заболеваний. В этой связи большое значение приобретает со­здание новых наноматериалов, имеющих как терапевти­ческое, так и диагностическое применение.

Для повышения эффективности транспорта наноча­стиц в целевой орган мишень наноносители модифици­руют амфифильными поверхностно-активными вещест­вами. Такая модификация препятствует захвату частиц макрофагами печени и селезенки, то есть способствует их распределению вне ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Одним из перспективных направлений этой технологии является применение модифицированных на­ночастиц для транспорта лекарственных веществ через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Применение нано­частиц может оказаться особенно актуально для химио­терапии опухолей мозга, поскольку ГЭБ препятствует поступлению многих лекарств в мозг в терапевтических концентрациях, а локальное (интрацеребральное) введе­ние часто не дает желаемых результатов, ввиду ограни­ченной диффузии лекарства из места введения в ткань мозга.

Так, показано, что включение доксорубицина (ДР) в биодеградируемые и биосовместимые наночастицы из полибутилцианоакрилата (ПБЦА), модифицированные полисорбатом 80 (Tween® 80), обеспечивает его доставку в мозг, поскольку, являясь субстратом Pgp (Р-гликопротеин-транспортный белок, выводящий противоопухолевый препарат из клетки), ДР в свободном виде не проникает через ГЭБ.

Изучение химиотерапевтической активности этой ле­карственной формы на модели опухоли головного мозга — глиобластоме 101/8 крыс — показало ее высокую эффективность: продолжительность жизни животных, по сравнению с контролем, увеличилась на 84 %. При этом у 23 % животных наблюдалась длительная ремиссия (> 6 месяцев).

Механизм доставки лекарственных веществ в мозг с помощью наночастиц окончательно не установлен. Со­гласно одной из гипотез, ПБЦА наночастицы, модифици­рованные полисорбатом 80, проникают в эндотелиальные клетки капилляров мозга путем рецепторопосредованного эндоцитоза. Эта гипотеза основана на ряде экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что модификация поверхности полибутилцианоакрилатных наночастиц полисорбатом-80 приводит к адсорбции на их поверхности циркулирующего в плазме аполипопротеина Е, рецепторы к которому экспрессированы в мембранах эндотелиальных клеток капилляров мозга. Можно полагать, что адсорбцированный аполипопротеин Е взаимно действует с рецепторами и, таким образом, способствует захвату частиц эндотелиальными клетками. В клетке наночастицы деградируют и выделяют лекарст­венное вещество, которое затем проникает в ткань мозга. Таким образом, наночастицы являются эффектив­ным средством доставки лекарственных веществ в мозг. Это направление открывает новые интересные возмож­ности для неинвазивного лечения различных патологий центральной нервной системы.

Вполне вероятно, что со временем системы направ­ленного транспорта противоопухолевых препаратов бу­дут сочетать основные достоинства коллоидных носите­лей и преимущества специфических векторов, обеспечи­вающих доставку лекарств к заданным молекулярным мишеням.

Фуллерены

В качестве наноразмерных носителей также необходи­мо рассмотреть фуллерены. К настоящему времени раз­работаны технологии, позволяющие получать стабиль­ные коллоидные растворы фуллеренов в воде. Так при последовательном добавлении бензольного раствора фуллерена к тетрагидрофурану (ТГФ) и ацетону, после­дующему добавлению к воде с отгонкой органической фазы получают стабильный раствор фуллерена в воде с концентрацией 2 • 10-6 М, стабильный в течение нескольких месяцев и состоявший из частиц размером 250 - 350 нм.

Возможность химической модификации молекул фул­лерена позволяет создавать частицы с заданным зарядом поверхности, на который с помощью нековалентного или ковалентного связывания возможно прививать лекарст­венные вещества.

Принципиальная возможность практического приме­нения производных фуллеренов в фармацевтической практике показана в ряде работ.

Дендримеры

Одним из наиболее перспективных и быстро развива­ющихся направлений в современной химии в последние годы стали исследования полимерных соединений прин­ципиально нового типа. Их макромолекулы имеют спе­цифическую (в основном шарообразную) форму, а трехмерный плотноупакованныи каркас каждой молекулы представляет собой концентрические слои разветвляю­щихся элементарных звеньев.

Единственным утвердившимся названием для соеди­нений этого класса стал термин "дендримеры" или "звездчато-взрывообразные дендримеры" (starburst dendrimers), предложенный Дональдом Томалиа, разработчи­ком первых дендримеров в виде полиамидо- аминов. Менее употребим термин "арборолы", предложенный Ньюкомом, а также термин "каскадные соединения". Выбор терминов обусловлен структурой макроцепей, на­поминающей строение кроны дерева (dendron (греч.), ar­bor (лат.) — дерево) или каскада повторяющихся струк­турных элементов, и средними размерами молекул этих веществ (1-100 нм).
Этот класс соединений интересен тем, что при их по­лучении с каждым элементарным актом роста молекулы количество разветвлений увеличивается в геометрической прогрессии. В результате с увеличением молекуляр-§ ной массы таких соединений изменяются форма и жест­кость молекул, что, как правило, сопровождается измене­нием физико-химических свойств дендримеров, таких как характеристическая вязкость, растворимость, плот­ность и т.д.

Если через центр дендритной молекулы мысленно провести окружности, проходящие через существующие и потенциальные точки ветвления дендримера, и прону­меровать их, начиная с 0, можно увидеть, что благодаря симметричности молекулы все точки ветвления попадут на окружности. Максимальное полученное таким обра­зом число называется номером генерации G данного ден­дримера.

Число концевых (поверхностных) групп в молекуле дендримера на каждой генерации растет в геометриче­ской прогрессии. В то же время размер молекулы, а, сле­довательно, и "поверхность", доступная для размещения концевых групп на каждой генерации, увеличивается лишь в квадратичной зависимости. Это приводит к тому, что плотность упаковки поверхностных групп дендриме­ра тоже растет от меньших генераций к большим. Вслед­ствие этого изменяются форма и жесткость молекул ден­дримеров от рыхлых структур, по форме напоминающих "морские звезды", до жестких шаров. Данное свойство позволяет их рассматривать в качестве перспективного материала, имеющего различное практическое значение.

Дендримерные макромолекулы с успехом использова­ны в качестве транспортных агентов для переноса химиотерапевтических средств в раковые клетки. Так, проведенные эксперименты показали значительное по­вышение эффективности действия метотрексата, умень­шение побочного действия и токсичности при дендримерной транспортировке его в организм. Дальнейшие ис­следования в этом направлении, по мнению разработчиков, будут способствовать переходу раковых заболеваний в хроническую управляемую форму.

Известны структуры типа "хозяин-гость" на основе кукурбит(6)урила и дендримера с концевыми алкилдиаммонийными группами. Кукурбитурил состава C36H36N24O12 (кукурбит[6]урил — Q6), построен из 6 свя­занных метиленовыми группами гликольурильных фраг­ментов. Это соединение является первым примером кукурбитурилов. Оно было получено Брендом в 1905 г. пу­тем конденсации в кислой среде формальдегида и гликольурила (продукта конденсации мочевины и глиоксаля). В 1981 г. Фриман, Мок и Ших повторили син­тез Беренда и получили бесцветное кристаллическое ве­щество — макроциклический кавитанд, имеющий форму бочки.

При взаимодействии Q6 с дендримером, имеющим концевые алкилдиаммонийные группы, на них нанизыва­ются макроциклы и образуется дендример с концевыми псевдоротаксановыми фрагментами. Использова­ние объемных молекул как составной части концевых групп придает жесткость структуре дендримера: полу­ченное соединение является глобулой и способно удер­живать внутри себя "гостей". При увеличении рН раство­ра объемная группа удаляется, дендример становится конформационно нежестким и выпускает молекулы "гос­тей". Такая способность обратимо включать молекулы позволяет с успехом использовать дендримеры для транспорта лекарственных веществ.

Капсулы

Микрокапсулирование, как принцип создания систем направленной доставки и защиты веществ, широко при­меняют в производстве различных продуктов и препара­тов, в том числе и медицинского назначения. Это фармацевтические средства программированного и пролонгированного действия, обеспечивающие защиту от воздействия желудочного сока при пероральном при­менении полипептидов, вакцин и других препаратов, а также системы для парэнтерального введения в биодег-радируемой оболочке; средства агрокультуры (пестици­ды, феромоны); химические продукты различных целе­вых назначений (красители для безуглеродной копирова­льной бумаги, тонеры, антипирены для полимерных композиций, анаэробные герметики и др.); пищевые и кормовые биоактивные добавки; компоненты косметиче­ских средств и др. Заключенные, как правило, в полимер­ную оболочку микрочастицы твердых и жидких веществ придают известным химическим и фармацевтическим продуктам, биологически активным объектам совершен­но новые качества. Научный и практический интерес к проблеме микрокапсулирования остается высоким, о чем свидетельствует обширная литература по этой теме (на­пример, монографии, серия книг MML и пе­риодические издания (например J. of Microencapsulation), регулярные международные симпозиумы, организуемые Международным обществом по микрокапсулированию.

Одним из широко используемых методов капсулирования веществ является газофазная полимеризация. Для целей микрокапсулирования, в частности, твердых ле­карственных препаратов по методу газофазной полиме­ризации используется уникальный процесс, заключаю­щийся в селективной термической деструкции димера и-ксилилена с последующей полимеризацией образую­щихся радикалов на капсулируемой поверхности.

Эффективность этого метода микрокапсулирования и возможность быстрого высвобождения лекарства из мик­рокапсул исследованы на примере кристаллического пирацетама (ноотропный препарат), основная его фракция (83 %) имеет диаметр частиц 200 мкм. Установлено, что скорость выделения пирацетама из микрокапсул зависит от толщины оболочки, при толщине оболочки более 3 мкм скорость выделения вещества в значительной сте­пени замедляется. Полимерное покрытие позволяет регу­лировать скорость выделения лекарства от практически мгновенной (равносильно действию свободного пирацетама), до незначительного содержания его в кислой и нейтральной средах. Скорость выделения пирацетама из микрокапсул в щелочной среде (рН = 9,12) выше, чем в кислой. Таким образом, неодинаковая скорость вы­деления пирацетама из микрокапсул в различных средах позволяет целенаправленно управлять процессом дози­рования лекарства в организме. В течение первого часа после введения микрокапсул в модельную среду с рН = 7 выделяется не более 3,5 % основного вещества при толщине полимерной оболочки 1,5-3,0 мкм. В щелочной среде (рН = 9,1) из этих же микрокапсул выделяется в раствор около 60 % вещества за 5 ч. Очевидно, что уме­ньшение толщины покрытия до 0,3 - 0,5 мкм позволит выделить до 100 % основного вещества за то же время, причем сможет выделиться до 10 % вещества за первый час. Данный пример показывает перспективность испо­льзования метода микрокапсулирования для создания но­вых форм ЛВ.

С помощью принципа нанокапсулирования возможно решение следующих задач:

- изоляция ЛВ от окружающей среды;

- превращение жидких веществ в псевдотвердые;

- предотвращение растворения или его регулирование;

- улучшение условий обращения с продуктом;

- уменьшение летучести;

- увеличение фармакологической активности;

- контролируемое выделение закапсулированного веще­ства;

- маскировка запаха, вкуса и цвета; возможность использования микрокапсулированных продуктов в крупномасштабном производстве; увеличение срока хранения;

- максимально равномерное распределение мельчай­ших, покрытых оболочкой частиц, в желудочно-кишеч­ном тракте или других частях организма.

Нанокристаллы ЛВ

Определенный интерес представляют наноразмерные формы лекарственных веществ. В настоящее время известно большое количество лекарств, обладающих низки­ми показателями биодоступности. В этой связи в последнее время разработка лекарственных форм в пер­вую очередь ориентируется на получение водораствори­мых лекарственных препаратов, обладающих приемле­мыми свойствами для клинического использования. Ре­шение данной проблемы является актуальной задачей прикладной фармакологии и имеет ряд подходов для пре­одоления вышеуказанных проблем. Одним из таких под­ходов является создание супрамолекулярных комплек­сов, в частности комплексов лекарственных препаратов с циклодекстринами. В области использования циклодекстринов исследования сосредоточены на созда­нии комплексов, обладающих более высокой раствори­мостью и одновременно уменьшением побочных эффек­тов ЛВ. Также предлагается подход, подразумеваю­щий уменьшение размеров кристаллических ЛВ и преобразование относительно грубых частиц ЛВ в крис­таллы микрометрового размера со средним диаметром в диапазоне приблизительно 2-5 мкм и соответствующее распределение размера приблизительно между 0,1 и 20 мкм. В данном случае увеличение поверхностной пло­щади приводит к увеличению растворимости ЛВ. Однако в настоящее время существует много новых ЛВ, облада­ющих неудовлетворительными показателями биораспре­деления, даже при придании их кристаллам микрометро­вого размера. В этой связи перспективным выглядит под­ход уменьшения размера лекарственного препарата до нанометрового уровня. Например, при уменьшении раз­мера частицы ЛВ от сферической частицы с 50 до 5 мкм, полная поверхностная площадь увеличивается в 10 раз, уменьшая размер частицы до 500 нм площадь увеличива­ется в 100 раз, что приводит к увеличению растворимо­сти ЛВ. Наноразмерные частицы ЛВ можно приготавли­вать и для хорошо растворимых в воде ЛВ. Например, во­дная суспензия Paclitaxel, приготовленная из нанокристаллов, оказалась устойчивой в течение 4 лет хранения при 4 °С. С другой стороны, в водном растворе концентрация Paclitaxel падала до 80 % в течение 25 мин. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлен ряд наноразмерных лекарственных форм. В частности, покрытая оболочкой таблетка Rapamune явля­ется более удобной формой для практического примене­ния по сравнению с его раствором. Биодоступность лекарства в форме таблетки на 27 % выше, чем для его рас­твора.

Также можно предположить, что наноразмерные фор­мы лекарственных веществ сами могут выступать в каче­стве средства направленного транспорта. Проводя анало­гию с нанокапсулами, наночастицами для доставки ле­карств можно сделать заключение, что при обработке поверхности нанокристалла лекарства вспомогательны­ми веществами им будут приданы требуемые свойства. В частности, обработка поверхности полисорбатом-80 дол­жна обеспечить направленный транспорт лекарства в ЦНС.

Липосомы

Способность липосом включать в себя самые разные вещества без каких-либо ограничений в отношении их химической природы, свойств и размера молекул дает поистине уникальные возможности для решения некото­рых медицинских проблем. Включение ЛВ в липосомы может значительно повысить их терапевтическую эффек­тивность, поскольку, с одной стороны, препарат, находя­щийся в липосоме, защищен ее мембраной от действия неблагоприятных факторов, а с другой — та же мембрана не позволяет токсичному препарату превысить допусти­мую концентрацию в биологических жидкостях организ­ма. Липосома в данном случае выполняет роль хранили­ща, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах и в течение требуемого промежутка време­ни.

С точки зрения биологической совместимости липо­сомы идеальны как переносчики ЛВ. Они делаются из природных липидов и поэтому нетоксичны, не вызывают нежелательных иммунных реакций и биодеградируемы. Однако ситуация с терапевтическим применением липо­сом не так проста, как хотелось бы. Липосомы недоста­точно стабильны в крови и быстро выводятся из кровото­ка клетками РЭС.

Так, естественная нацеленность макрофагов на липо­сомы может быть использована для их активации, что важно для борьбы с вирусными, бактериальными и гриб­ковыми инфекциями. Тот факт, что липосомы не задер­живаются такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, позволяет за счет ис­пользования липосомных лекарственных форм значите­льно снизить кардиотоксичность, нефротоксичность и нейротоксичность ценных препаратов, применяемых для противораковой терапии. Проблема доставки лекарства в нужное место может быть решена путем местного при­менения липосомных препаратов, как это было сделано в случае противоартритных препаратов, а также препара­тов для лечения дыхательного синдрома новорожденных и астмы. Кроме того, прикрепление к поверхности липо­сом молекул, специфичных по отношению к клеткам-ми­шеням (например, иммуноглобулинов), в некоторых слу­чаях оказывается эффективным для направленной до­ставки противораковых, противоинфекционных и проти­вовоспалительных препаратов.

Модификация поверхности липосом, в частности ко-валентное связывание синтетического полимера поли-этиленгликоля (ПЭГ), позволяет значительно увеличить время циркуляции липосом в кровотоке. Полагают, что сильно гидратированная полимерная "шуба" затруд­няет адсорбцию антител и других защитньгх белков на поверхности таких липосом, в результате чего макрофаги не воспринимают их как подлежащие удалению чуже­родные частицы. Эксперименты на животных показали, что терапевтическое действие противоопухолевых препа­ратов в результате включения в "липосомы-невидимки" необычайно усиливается и в некоторых случаях приво­дит к полной ремиссии опухоли. При злокачественных опухолях наблюдалось стойкое снижение размера мета­стазов. В настоящее время ряд липосомальных препаратов успешно применяется в клинике.

Практические результаты, достигнутые в работе с ли-посомальными формами многих лекарственных препара­тов в 80-90 гг. прошлого века, послужили толчком для дальнейших клинических исследований. Так, например, результатом применения противоопухолевого препарата доксорубицина, включенного в пэгилированные липосо­мы, для лечения больных метастатическим раком молоч­ной железы стало увеличение продолжительности жиз­ни. Положительные результаты были получены при ком­бинированной терапии, состоящей из доксила и цисплатина, мицета и паклитаксела или келикса и карбоплатина. Клинические исследования показали значи­мый результат при терапии кожной Т-клеточной лимфомы и саркомы доксорубицином в пэгилированных липосомах в сравнении со свободным препаратом.

Таким образом, можно заключить, что исследования наноразмерных лекарственных соединений являются ак­туальными, имеют несомненную практическую значи­мость в области создания новых высокоэффективных ле­карств с использованием наноразмерных носителей, структурно относящихся к фуллеренам, наночастицам, дендримерам, нано - и микрокапсулам.

Данная работа выполнена в рамках Федеральной целе­вой научно-технической программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития на­учно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы"; приоритетное направление: "Живые системы".


Химико-фармацевтический журнал, №3, т43, 2009.



Распечатать  Скачать версию в формате MS Word  Скачать версию в формате TXT
Рейтинг: 1 (1 из 1 голосов)
Добавить оценку: Ваша оценка 1
Создано: 29.12.2011, 15:35 Sergo
Изменено: 29.12.2011, 15:35 Sergo
Go to the top of the page
 
Нет комментариев

Добавить запись Редактировать запись

Перейти

-------
-------
-------
-------
-------




Active Users
330 посетителей за последние 15 минут: из них 330 гостей, 0 пользователей, 0 скрытых пользователей
Yandex Bot
Board Stats
На форуме сообщений: 11775; В каталоге записей: 649; На сайте знаний: 6426; В фармсправочнике записей: 1580; В Латыни терминов: 4796; На сайте статей: 535;
Зарегистрировано пользователей: 6543, Модераторов: 0, Администраторов: 4
Рекорд посещаемости сайта — 5041, зафиксирован — 21.5.2018, 5:41


Русская версия
IP.Board  © 2018 IPS, Inc.